更新時間：2026-01-21
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文獻(xiàn)解讀——Enhanced diabetic foot ulcer treatment with a chitosan-based thermosensitive hydrogel loaded self-assembled multi-functional nanoparticles for antibacterial and angiogenic effects
研究背景
糖尿病是一種復(fù)雜的慢性代謝性疾病，其特征是血糖水平持續(xù)升高。高血糖會引發(fā)多種并發(fā)癥，糖尿病足潰瘍（DFU）是其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。糖尿病足潰瘍是導(dǎo)致糖尿病患者殘疾和死亡的主要原因，且由于易受金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等病原體感染，其愈合難度極大。這些病原體可在傷口表面形成生物膜，引發(fā)持續(xù)性感染。此外，高糖環(huán)境會阻礙營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣向傷口輸送，促使活性氧（ROS）積累。活性氧的積累會引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，不僅會破壞傷口愈合所需的生長因子，還會抑制血管再生，使糖尿病足潰瘍的愈合過程更加復(fù)雜。因此，糖尿病足潰瘍的有效治療需要采取多方面措施，包括抗菌、抗炎、抗氧化以及促進(jìn)血管生成。
ROS過量會引發(fā)糖尿病足潰瘍（DFU）強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)、抑制生長因子作用、阻礙血管再生并阻礙創(chuàng)面愈合。創(chuàng)面久不愈合會造成DFU易受細(xì)菌感染（如金黃色葡萄球菌和大腸桿菌），并易形成生物膜，造成細(xì)菌耐藥和慢性難愈性感染。
為應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，研究人員研發(fā)了一種負(fù)載治療劑的智能溫敏水凝膠。該制劑包含名為CIZ的自組裝納米顆粒，由綠原酸（CA）、吲哚菁綠（ICG）和鋅離子（Zn2?）組成。這些納米顆粒被負(fù)載到殼聚糖-β-甘油磷酸鹽水凝膠（命名為CIZ@G）中，該水凝膠可在光熱效應(yīng)下快速成膠。
本研究團(tuán)隊研發(fā)了一種具有持續(xù)藥物釋放能力的多功能水凝膠，該水凝膠正式命名為CA/ICG/Zn2?@CS-β-GP水凝膠（CIZ@G）。在設(shè)計方案中，殼聚糖溫敏水凝膠并非采用傳統(tǒng)的水浴加熱法合成，而是通過808nm激光照射吲哚菁綠使水凝膠升溫，這不僅加快了成膠速度，還能使水凝膠在感染傷口表面直接原位成膠。在此基礎(chǔ)上，研究人員首先實現(xiàn)了吲哚菁綠與鋅的金屬配位結(jié)合，這是因為吲哚菁綠可通過絡(luò)合作用或離子相互作用，與鋅離子等細(xì)胞必需金屬離子自組裝形成ICG/Zn納米顆粒。此外，綠原酸能與金屬離子形成金屬分類復(fù)合物，因此研究人員進(jìn)一步實現(xiàn)了綠原酸與ICG/Zn的自組裝，構(gòu)建出CIZ納米顆粒。
本研究通過兩步自組裝法制備的CIZ納米顆粒尺寸適宜，具有穩(wěn)定的球形結(jié)構(gòu)，隨后將該納米顆粒負(fù)載到殼聚糖溫敏水凝膠中。經(jīng)激光照射后，CIZ@G能在傷口部位快速原位成膠，并緩慢釋放藥物以對抗細(xì)菌感染。這種集成了抗菌、抗炎、抗氧化和促血管生成特性的一體化方法，使多功能CIZ@G能有效應(yīng)對糖尿病傷口愈合的關(guān)鍵挑戰(zhàn)，展現(xiàn)出廣闊的臨床應(yīng)用潛力。
將ICG、CA、Zn2+制備成納米粒子并表征
X射線光電子能譜數(shù)據(jù)顯示GIZ納米粒子由ICG、CA、Zn2+共同組成，且經(jīng)808 nm激光照射5 min就能升溫至~45℃。
制成CIZ@G水凝膠
將GIZ制成水凝膠后進(jìn)行溶脹比檢測、粘附性檢測和自愈合等性能檢測，結(jié)果表明CIZ@G 具有良好的親水性和可控的降解速率，適合長期敷料使用。
CIZ@G中各組分的生物安全性評價
PC組：出現(xiàn)溶血現(xiàn)象陽性組；NC組：無溶血現(xiàn)象空白組。
CS β - GP水凝膠組（G2）、ICG @ G + L組（G3）、CA @ G組（G4）、Zn2? @ G組（G5）、CIZ @ G組（G6）、CIZ @ G + 激光照射組（G7）
經(jīng)CCK-8檢測、溶血檢測、DPPH自由基清除率檢測發(fā)現(xiàn)CIZ@G中的所有組分均具有良好的生物安全性，不會造成小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（NIH3T3）和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）的細(xì)胞活力下降，也不會導(dǎo)致溶血現(xiàn)象出現(xiàn)且CIZ@G在所有組中擁有最佳的自由基清除效率。
CIZ@G的促血管生成及促細(xì)胞遷移能力評價
對照組（G1）、CS-β-GP水凝膠組（G2）、ICG@G+激光處理組（G3）、CA@G組（G4）、Zn2?@G組（G5）、CIZ@G組（G6）、CIZ@G+激光處理組（G7），其中所有“G"均代表CS-β-GP水凝膠
為了反映CIZ@G的促血管生成和促細(xì)胞遷移能力，作者采用HUVEC細(xì)胞并通過血管生成和細(xì)胞劃痕實驗檢測到CIZ@G不僅能使得HUVEC形成血管樣結(jié)構(gòu)，還能促進(jìn)細(xì)胞劃痕的愈合。
CIZ@G能夠抑制細(xì)菌生存并促進(jìn)傷口愈合
在進(jìn)一步的CIZ@G生物功能評價中，作者采用金黃色葡萄球菌、大腸桿菌以及構(gòu)建金黃色葡萄球菌感染傷口的小鼠模型，從體內(nèi)、體外兩方面全面評價了CIZ@G能夠抑菌的同時促進(jìn)傷口愈合。
CIZ@G促傷口愈合的機(jī)制探討
通過傷口組織免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)：CIZ@G通過 “抗炎（降TNF-α、升IL-10）、促組織重建（升α-SMA）、促血管新生（升VEGF）三個維度協(xié)同作用，一邊清除細(xì)菌感染、控制炎癥，一邊調(diào)動修復(fù)細(xì)胞和血管系統(tǒng)加速傷口愈合，光照條件下（CIZ@G+L組），效果更顯著。
本研究成功構(gòu)建了一種基于殼聚糖的溫敏型復(fù)合水凝膠系統(tǒng)CIZ@G，通過將天然抗氧化劑（CA）、光敏劑（ICG）和促血管生成金屬離子（Zn2?）自組裝為納米顆粒，并嵌入 CS-β-GP 水凝膠中，實現(xiàn)了：
①快速原位凝膠化（光熱加速）
②持續(xù)釋放活性成分
③協(xié)同抗菌（PTT/PDT）
④顯著促進(jìn)糖尿病傷口愈合（抗炎、抗氧化、促血管生成）
⑤良好的生物安全性
創(chuàng)新點
1.自組裝納米粒子構(gòu)建：通過金屬-配體相互作用，將CA、ICG和Zn2?自組裝成穩(wěn)定的球形納米顆粒。
2.雙重響應(yīng)機(jī)制：
①溫度敏感性：CS-β-GP在體溫下自然凝膠；
②光熱加速凝膠：808nm激光照射ICG→局部升溫至約45°C→快速原位凝膠化。
3.多功能集成平臺：集抗菌、抗炎、抗氧化、促血管生成于一體。
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